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药品GMP认证申报资料技术审查和现场检查工作程序

发布日期:2018-02-07 21:32    阅读: 次   字体大小: [大]  [中]  [小]

1.目的

保证药品认证检查工作的规范、公正和有效,按照国家法规及有关规定要求开展药品GMP认证检查工作。

2. 制定依据

2.1 《中华人民共和国药品管理法》(中华人民共和国主席令第45号)

2.2 《中华人民共和国药品管理法实施条例》(中华人民共和国国务院令第360号)

2.3 《药品生产监督管理办法》

2.4 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(卫生部令第79号)

2.5 《药品生产质量管理规范认证管理办法》(国食药监安[2011]365号)

2.6  其它有关规定。

3. 适用范围

本规程适用于药品GMP认证检查相关工作。

4. 职责

江西省药品认证中心(以下简称“中心”)负责申请资料技术审查、制定现场检查方案、实施现场检查、审核现场检查报告、审查结果公示等,并遵循本程序所述事项。如遇本程序之外事项,按有关规定、程序处置。

5.申请资料接收

省局行政服务受理中心(以下简称受理中心)将药品GMP认证检查申请资料一式二份(包括《药品GMP认证申请书》一式二份同时交电子申请书)移送 “中心”药品GMP认证检查审查人员查收,并在移送登记表上签字。审查人员及时登记工作台帐。

时限:1个工作日

6.申请资料技术审查

6.1药品GMP认证检查审查人员收到申请资料后,依据《药品GMP认证申报资料技术审查要点》要求对资料进行技术审查并填写《药品GMP认证检查资料技术审查意见表》(见附件1)。审查意见分为符合规定、补充资料、终止认证。

有下列情形的,须一次性书面通知《药品GMP认证补充资料意见通知单》(见附件2)]企业补充资料:

a申请认证的范围未取得《药品生产许可证》的;

b申请认证范围所涉及品种未取得药品批准文号;

c申请认证范围所涉及药品批准证明文件的生产地址与《药品生产许可证》地址不符;

d青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤类、避孕药类、疫苗/菌苗类、基因工程类产品生产车间独立性或防止

污染和交叉污染的措施不明确;

e非最终灭菌的无菌制剂与可最终灭菌的无菌制剂共用生产设备及设施,管理措施不明确;

f 影响现场检查方案制定的其它情形。

6.2.1审查意见为符合规定的,将申请资料、《药品GMP认证资料技术审查意见表》等一并转认证科负责人进行审核;

6.2.2审查意见为补充资料的,将申请资料、《药品GMP认证检查资料技术审查意见表》、《药品GMP认证补充资料意见通知单》一并转认证科负责人进行审核,确认审查的内容是否准确,是否有需要补充的内容。企业自收到《药品GMP认证补充资料意见通知单》起,原则上企业应在2个月内提交补充资料,补充资料时间不纳入药品GMP认证检查工作时限。补充资料符合规定的,重新计算审查时间,按要求对申请资料进行审查和审核。逾期未补正的,可终止认证申请;

6.2.3审查意见为终止认证的,应按照相关文件要求提出明确的终止认证意见将申请资料、《药品GMP认证资料技术审查意见表》一并转认证科负责人进行审核。

6.3审核完成后,认证科负责人在《药品GMP认证资料技术审查意见表》上出具审核意见。将申请资料、《药品GMP认证资料技术审查意见表》等一并转中心分管主任进行审批。

6.4审批完成后,中心分管主任在《药品GMP认证资料技术审查意见表》上提出审批意见, 将申请资料、《药品GMP认证资料技术审查意见表》等一并转药品GMP认证检查审查人员。

6.5 终止认证的退受理中心,由受理中心通知企业。

6.6如遇涉及政策规定的其他问题,提出意见报省食品药品监督管理局。

时限:10个工作日

7.制定检查方案

7.1经审查符合规定的,制定《药品GMP认证现场检查方案》(见附件3)。填写《药品GMP认证现场检查方案审签单》(见附件4),附现场检查方案一并转认证科负责人审核。检查方案应有针对性,内容包括:企业总体概况(历史沿革、厂区情况)、生产车间简述、本次检查范围、认证类别(首次认证、复认证)、主要品种、生产的基本情况、委托生产和委托检验情况、上次认证以来关键变更情况、重点检查的内容、检查时间和日程安排、检查项目、检查组成员及分工。

7.2 检查方案应重点强调内容:

7.2.1检查组需根据申请认证的剂型,选择产量大、工艺复杂、质量不稳定、新投产等高风险品种,从原料购进到成品出厂进行全过程检查。每个剂型至少选择3个品种,不足3个品种的全部检查。

7.2.2重点核实激素类、抗肿瘤类等高活性、致敏性、细胞毒性药品是否与其它药品共用设施设备,无菌工艺(含F0小于8)与最终灭菌工艺产品是否共线生产,应核查其可行性评估报告、防止交叉污染的措施与验证数据。   

7.2.3 其它需现场重点核实问题。

8.安排现场检查

8.1 检查组一般由3名检查人员组成。应根据检查任务需要,按照专业对口原则,在药品GMP检查员库中抽派相应的检查人员,检查组原则上还应包含一名具备检验经验的检查人员。检查人员不得与被检查企业存在利益冲突,必要时,中心可邀请相关专家参与现场检查。应及时落实检查员能否参加检查,检查员接到电话通知后,尽快给予答复。

8.2放射性药品、生物制品企业的检查,检查组至少有1名该领域的专家参与现场检查。必要时,检查人员应事先做好相应保护措施,如疫苗接种。

8.3现场检查时间一般为3-5天,可根据实际情况适当调整,药品GMP认证检查审查人员起草《药品GMP认证现场检查通知》(见附件5),并于现场检查前通知被检查企业及其所在设区市药品监督管理部门,同时安排检查相关事宜

8.4药品GMP认证检查审查人员制定《药品GMP认证现场检查方案》及《药品GMP认证现场检查通知》后,转认证科负责人进行审核。

8.5认证科负责人对《药品GMP认证现场检查方案》及《药品GMP认证现场检查通知》进行审核并出具审核意见转中心分管主任进行审批。

8.6中心分管主任对《药品GMP认证现场检查方案》及《药品GMP认证现场检查通知》进行审批并出具审批意见转药品GMP认证检查审查人员。

8.7 企业所在设区市药品监督管理部门应选派1名药品监督管理人员作为观察员参加检查

时限:10个工作日

9. 检查资料的交接

9.1药品GMP认证检查审查人员将现场检查携带资料交检查组。资料包括《现场检查公告》(见附件6)、《药品GMP认证现场检查方案》、《药品GMP认证现场检查通知》、《满意度调查表(企业填写)》(见附件7)、《满意度调查表(观察员填写)》(见附件8)、《检查工作纪律》(见附件11)《无利益冲突声明》(见附件12)、《接受现场检查单位承诺书》《检查费用报销单》等。

9.2 检查组在领取现场检查携带资料核对无误后,应在《药品GMP认证检查登记本》上签字。

10. 实施现场检查

10.1现场检查实行检查组长负责制,组长对现场检查方案的执行情况、现场检查意见和现场检查报告的内容负主要责任,检查组其他成员对检查分工部分负直接责任。

10.2检查组在实施现场检查前应制作检查清单(见附件9

10.3 首次会议

10.3.1首次会议应当由检查组成员、企业负责人、相关人员参加,填写《现场检查签到表》(见附件10);

10.3.2 通报检查组人员组成,并出具检查员证或相关证明;

10.3.3 介绍现场检查安排及人员分工;

10.3.4明确检查范围和依据标准、检查品种、落实检查日程安排、宣布检查工作纪律并签署《检查工作纪律》(见附件11)、签署《无利益冲突声明》(见附件12);

10.3.5 被检查企业签署《接受现场检查单位承诺书》(见附件13),要求被检查企业在检查完毕后填写《执行“六条禁令”和“十不准”情况调查表》(见附件14)报省局驻局监察室、确定企业联络人员;

10.3.6 被检查企业简要汇报企业药品GMP执行情况;

10.3.7 确认检查期间动态生产情况;

10.3.8 检查组针对汇报情况进行提问。

10.4 检查组应基于科学、公平、公正的原则,按照现场检查方案实施检查。为确保现场检查质量,检查组可以对检查方案做出实事求是的调整。任何调整均须在检查报告中予以说明,延长或缩短检查时间、有重大内容调整的须电话报中心同意后方可执行。

10.5 检查员应按照分工,在各自的《现场检查记录本》(见附件15)上将现场检查所涉及的内容及时、详尽地记录,记录资料应随检查报告一同交回中心。

10.6检查组可通过现场观察、面谈、提问、查阅文件等方式进行现场检查,可采用复印、录音、摄影、摄像等方式进行现场取证。复印的证据资料需注明“与原件一致,页数和份数”,由企业签字并加盖骑缝章。

10.7 现场检查结束后,检查组对现场检查情况进行汇总,对检查发现缺陷参照《药品生产现场检查风险评定指导原则》进行分级,并完成《药品GMP认证现场检查报告》(见附件16).现场检查报告应客观真实反映该公司的基本情况,能支持检查发现情况与最终结论。所叙述内容应清晰、准确,不得含糊其辞。

10.8 对可能导致严重药害事件发生的缺陷问题,检查组要立即报告中心,中心视情况决定是否报告药品监督管理部门。

10.9 现场检查期间如发现申请企业涉嫌违反《药品管理法》等相关规定,检查组应及时将证据通过观察员移交企业所在设区市药品监督管理部门,并报告中心,中心根据情况决定是否中止现场检查活动。检查组应将情况在检查报告中详细记录。

10.10药品GMP认证现场检查报告须检查组、观察员签字,并附《药品GMP认证现场检查不合格项目》(见附件17)及相关资料。

10.11 末次会议企业应安排关键人员及其他有关人员参加,填写《现场检查签到表》、检查组向被检查企业通报检查情况,明确检查不合格项目。如企业对检查发现问题有异议,可作适当解释和说明,检查组应进一步核实。企业如仍有异议,可提交《检查组

受检企业存在异议的问题记录》(见附件18)。检查发现的不合格项目,须检查组、观察员及被检查企业负责人签字,双方各执一份。末次会议上检查组应告知企业按照《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改资料要求》进行整改,并要求其在20个工作日内报送整改报告到中心

11. 检查后资料的提交

11.1 结束检查后,检查组应在检查工作结束后3个工作日内,将检查报告、检查不合格项目及其电子文档、检查员记录本及相关资料报送至中心

11.2 检查组交回中心的资料包括《检查工作纪律》、《接受现场检查单位承诺书》、《无利益冲突声明》、《现场检查签到表》、《药品GMP认证现场检查报告》、《药品GMP认证现场检查不合格项目》、《现场检查记录本》、《检查组受检企业存在异议的问题记录》、《满意度调查表(企业填写)》、《满意度调查表(观察员填写)》、《检查费用报销单》等。

时限:3个工作日

12. 企业整改

12.1现场检查结束后,原则上企业应在20个工作日内向中心报送缺陷整改报告,如无法在规定时限内完成整改,企业可报送相应的整改计划。整改时间不计入检查工作时限。

12.2 整改资料的相关要求详见《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改资料要求》。

时限:20个工作日

13. 综合评定

13.1在收到企业整改资料及市局对企业整改情况确认报告后,中心依据企业申报资料、现场检查报告、结合企业整改情况、市局确认报告对现场检查报告进行审查及综合评定。

13.2综合评定应采用风险评估的原则,综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。采取简约、

书面、会议等三种形式进行。

13.2.1简约评估:现场检查有一般缺陷,主要缺陷风险可控。

13.2.2书面评估:现场检查有一般缺陷,主要缺陷风险较大;

13.2.3会议评估:现场检查主要缺陷较多或缺陷风险难以把握。

13.3药品GMP认证检查审查人员须依据对检查组提交的现场检查报告、检查员记录和企业提交的整改报告和计划等相关资料进行初步评估,提出是否需进行书面或会议综合评定,并填写《药品GMP认证现场检查审查表》(附件19),经分管领导批准后实施。

13.3.1需采用简约形式进行综合评定的,药品GMP认证检查审查人员应对缺陷整改情况进行评定。

13.3.2 需采用书面形式进行综合评定的,药品GMP认证检查审查人员应把缺陷整改情况发给3位评定人员进行评定,评定人员填写《药品GMP认证现场检查结果评估表》(附件20)传真、扫描后微信或邮件发送给中心药品GMP认证检查审查人员。评定意见汇总后,填写《检查结果综合评定反馈表》(见附件21)由药品GMP认证检查审查人员将《检查结果综合评定反馈表》反馈给企业,企业需进一步报送补充整改资料,评定人员继续对补充的缺陷整改情况进行评定。

13.3.3 需采用会议形式进行综合评定的,由中心组织以中心质量审查人员、省局药化生产处、检查组长、专家等人员组成审评组,填写《药品GMP认证检查结果评定会议签到表》(见附件22),对现场检查报告、企业整改报告、缺陷项目分析等提交审评组进行综合评定,并作出综合判定。对检查组或中心认为存在潜在质量风险,但现行法规和相关规定尚不明确的疑难技术问题及难以判定缺陷类别的,可适当邀请省有关科研单位、大专院校、药品生产企业、药检院等有关专业技术人员参加综合评定。

13.4.1只有一般缺陷,或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的,评定结果为“符合”, 填写《药品GMP认证检查结果综合评定报告表》(见附件23);

13.4.2如遇复杂或有争议的问题,可组织有关专家论证,通过论证有下列情形的,可组织检查组对该企业GMP整改情况进行现场复核检查,如进行现场复核检查,评定时限顺延。

a 缺陷整改内容较复杂,技术审查无法确定整改效果的;

b通过审查检查员作业、整改资料,反馈企业可能存在现场检查报告中未提及的主要或严重缺陷的。

13.4.3 现场复核检查参照药品GMP认证检查程序进行,重点对缺陷整改情况及重点检查问题进行检查,填写《药品GMP认证现场检查缺陷项目整改现场确认报告》(见附件24

13.4.4现场复核检查组原则上应为上次药品GMP认证检查的人员。现场复核检查中发现企业仍存在缺陷,企业需进一步报送整改资料,中心按照综合评定程序,结合企业报送的整改资料对现场复核检查缺陷整改情况进行综合评定,确已采取有效措施进行改正的,评定结果为“符合”并填写 《药品GMP认证检查结果综合评定报告表》。

13.4.5 有严重缺陷或有多项主要缺陷,表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的,或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的,评定结果为“不符合”, 并填写 《药品GMP认证检查结果综合评定报告表》。

时限:40个工作日(不包括企业整改时间及现场复核检查时间)

14.公示

   综合评定符合要求后,填写《江西省药品认证中心药品认证检查公示审签单》(附件25)及《药品GMP认证审查公示》(附件26)经分管领导审核后予以公示,公示时间为10个工作日。

中心在完成综合评定后,应将评定结果予以公示。公示内容包括受理号、企业名称、现场检查时间、检查范围、检查组成员、检查经办人员等内容。

公示期为10个工作日。对公示内容有异议的,中心或报省局药化生产处及时组织调查核实。调查期间,认证工作暂停。

对公示内容无异议或对异议已有调查结果的,中心应将检查结果报省局药化生产处,由省局进行审批。

时限:10个工作日

15.检查资料审批

15.1 药品GMP认证检查审查人员填写并完成《药品GMP认证现场检查审查单》上所有内容,依据《药品GMP认证现场检查审查单》及综合评定意见形成《江西省药品认证中心药品GMP认证检查审核件》(见附件27),出具审查意见,将《药品GMP认证现场检查审查单》、《江西省药品认证中心药品GMP认证检查审核件》和现场检查资料一并转认证科负责人

15.2 认证科负责人在《药品GMP认证现场检查审查单》和《江西省药品认证中心药品GMP认证检查审核件》上出具审核意见,与现场检查资料一并转中心分管主任审批。

5.3 中心分管主任在《药品GMP认证现场检查审查单》和《江西省药品认证中心药品GMP认证检查审核件》上出具审批意见后,与现场检查资料一并转药品GMP认证检查审查人员。

15.4 发现企业目前风险可控,日后生产中存在潜在风险的,应向企业发放《药品检查告诫信》(见附件28),并告知企业所在设区市食品药品监督管理局,督促其日后对企业监管。需发《药品检查告诫信》情形如下:

15.4.1 此次检查项下有多个品规,但未完成常规生产品规工艺验证工作的;

15.4.2 共线生产存在较大风险的;

15.4.3 人员变动频繁,质量管理体系薄弱;

15.4.4 存在其它较大风险的。

时限:2个工作日

16.检查资料移送与存档

16.1 中心应将检查结果及相关资料报省局药化生产处,由省局药

化生产处进行审批。报送的资料包括:药品GMP认证申请书》、《省局形式审查意见受理通知书》、《业务审批工作流程单》、《药品GMP认证资料技术审查意见表》、《药品GMP认证现场检查方案》、《药品GMP认证现场检查通知》、《药品GMP认证现场检查报告》、《药品GMP认证现场检查不合格项目》、检查组和受检企业存在异议的问题记录》、检查工作纪律》、《接受现场检查单位承诺书》、《药品GMP认证检查结果评估表》、《检查结果综合评定反馈表》、《药品GMP认证检查结果综合评定报告表》、《药品GMP认证现场检查审查单》、《江西省药品认证中心药品GMP认证检查审核件》、《企业申报资料及缺陷项目整改资料》等。

16.2 省局药化生产处有关人员应在《药品GMP认证检查资料移送表》(见附件29(一式二份)上签字并还回一份给中心药品GMP认证检查审查人员。

14.3药品GMP认证检查审查人员应及时将企业申报资料和检查资料按有关要求建档存入中心档案室保存。

时限:2个工作日